Un nuevo tratamiento para un tipo de enfermedad de Parkinson puede estar en el horizonte después de que los investigadores descubrieron un “freno” que puede detener la muerte celular.
El estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Stanford, California, implicó una forma del trastorno neurodegenerativo causado por una sola mutación genética.
Esta mutación causa un exceso de proteína que interfiere con la capacidad del cerebro para protegerse. El equipo descubrió que inhibir esta proteína puede detener el daño e incluso permitir que las neuronas moribundas se recuperen.
“Estos hallazgos sugieren que podría ser posible mejorar, no solo la estabilización, la condición de pacientes con enfermedad de Parkinson”, dijo el autor de papel y profesora bioquímica de Stanford, Suzanne Pfeffer, en un comunicado. La clave, sin embargo, será “si los pacientes pueden identificarse lo suficientemente temprano”, agregó.
Si bien el síntoma más reconocible de Parkinson podría ser temblores en reposo, los primeros signos de la enfermedad generalmente se manifiestan unos 15 años antes.
Estos primeros signos, dijo Pfeffer, incluyen estreñimiento, una pérdida de olor y trastorno de comportamiento de sueño REM, una condición en la que las personas actúan sus sueños mientras duermen.
Impresión del artista de las neuronas en el cerebro. Impresión del artista de las neuronas en el cerebro. Flashmovie / Istock / Getty Images Plus
En los Estados Unidos, se estima que unos 1.1 millones de personas viven con la enfermedad de Parkinson, una cifra que solo se espera que aumente en el futuro cercano, según la Fundación de Parkinson.
Como explican Pfeffer y sus colegas, alrededor de una cuarta parte de todos los casos son causados por mutaciones genéticas, siendo una de las más comunes una que aumenta la actividad de una enzima llamada repetición de leucina quinasa 2 (LRRK2).
Demasiado lrrk2 en el cerebro cambia la estructura de las células al hacer que pierdan su “antena” (técnicamente los cilios primarios) que les permite enviar y recibir mensajes químicos.
En un cerebro sano, las comunicaciones se transmiten de un lado a otro entre las neuronas de dopamina en dos regiones del cerebro conocidas como el cuerpo estriado y la sustancia negra.
Cuando se estresan las neuronas de dopamina, liberan una señal basada en proteínas en el cuerpo estriado llamado Hedgehog sónico (después del carácter del videojuego), esto hace que las neuronas y las células de apoyo produzcan los llamados factores neuroprotectores que protegen a otras células de morir.
Cuando la actividad de LRRK2 cruza un cierto umbral, la pérdida de los cilios primarios en las células del cuerpo estriado les impide recibir la señal de hedgehog sónico; Como resultado, los factores neuroprotectores no se producen.
“Muchos tipos de procesos necesarios para que las células sobrevivan se regulan a través de señales de envío y recepción de cilios”, explicó Pfeffer.
“Las células en el cuerpo estriado que secretan factores neuroprotectores en respuesta a las señales de Hedgehog también necesitan Hedgehog para sobrevivir.
“Creemos que cuando las células han perdido sus cilios, también están en el camino hacia la muerte porque necesitan cilios para recibir señales que los mantienen vivos”.
Un diagrama muestra cómo las neuronas (azul) enraizadas en la sustancia negra proporcionan dopamina (puntos de color verde oscuro) a las neuronas estriatales (rojo). Un diagrama muestra cómo las neuronas (azul) enraizadas en la sustancia negra proporcionan dopamina (puntos de color verde oscuro) a las neuronas estriatales (rojo). Emily Moskal / Stanford Medicine
Es posible combatir un exceso de LRRK2 usando un llamado “inhibidor de la quinasa LRRK2 MLI-2”, una molécula que se une a la enzima y reduce su actividad.
En su estudio, Pfeffer y sus colegas se propusieron probar si este inhibidor también podría revertir los efectos de demasiado LRRK2, así como si incluso era posible que las neuronas totalmente maduras y la glía de apoyo vuelvan a crecer cilios perdidos y recuperen su capacidad de comunicación.
Al principio, los resultados no fueron prometedores. El equipo dio el inhibidor durante dos semanas a ratones que tenían la mutación LRRK2 (y muestran síntomas consistentes con la enfermedad temprana de Parkinson), sin ningún efecto.
Sin embargo, los investigadores se inspiraron en estudios recientes en ciclos de sueño-vigilia, lo que encontró que los cilios primarios en las células maduras involucradas crecían y se encogieron cada 12 horas.
“Los hallazgos de que otras células no divididas cultivan cilios nos hicieron darnos cuenta de que era teóricamente posible que el inhibidor funcionara”, dijo Pfeffer.
Inspirado por esto, el equipo decidió intentar darle a los ratones el inhibidor por más tiempo, con los resultados a los tres meses “asombrosos”, agregó el bioquímico.
El tratamiento más largo vio el porcentaje de neuronas estriatales y glía con cilios primarios en los ratones con el aumento de la mutación al mismo nivel que los ratones regulares y sanos.
Esto tuvo el efecto de restaurar la comunicación entre las neuronas de dopamina y el cuerpo estriado, lo que condujo a la secreción normal de factores neuroprotectores.
Los investigadores también encontraron que el nivel de señalización del erizo de las neuronas de dopamina disminuyó, sugiriendo que estaban bajo menos estrés.
Además, se descubrió que la densidad de las terminaciones nerviosas de dopamina en el cuerpo de estrías de los ratones se duplicaba, lo que sugiere que las neuronas que habían estado en proceso de morir se habían recuperado.
La inhibición de LRRK2 disminuyó el estrés en las neuronas de dopamina en los modelos de ratones de Parkinson (arriba a la derecha frente a la parte inferior derecha: con ratones sanos a la izquierda para comparar). La inhibición de LRRK2 disminuyó el estrés en las neuronas de dopamina en los modelos de ratones de Parkinson (arriba a la derecha de la derecha, con ratones sanos en la comparación izquierda).
Con su estudio inicial completo, los investigadores dicen que su próximo paso sería determinar si otras formas de Parkinson que no están asociadas con la mutación LRRK2 también podrían beneficiarse del nuevo tratamiento.
Esto es posible, explica Pfeffer, porque la mutación no es la única forma de terminar con una enzima LRRK2 hiperactiva. De hecho, agregó, el tratamiento del inhibidor podría incluso ayudar con otras enfermedades neurodegenerativas.
“Estamos muy entusiasmados con estos hallazgos. Sugieren que este enfoque tiene una gran promesa de ayudar a los pacientes en términos de restaurar la actividad neuronal en este circuito cerebral, dijo Pfeffer.
Ella concluyó: “Hay múltiples ensayos clínicos de inhibidores de LRRK2 en curso, y nuestra esperanza es que estos hallazgos en ratones sean ciertos para los pacientes en el futuro”.
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Referencia
Jaimon, E., Lin, Y.-E., Tonelli, F., Anico, O., Alessi, Dr, y Pfeffer, SR (2025). Restauración de las vías neuroprotectivas estriatales por el tratamiento con inhibidores de la quinasa de los ratones mutantes LRRK2 ligados a la enfermedad de Parkinson. Cience Signaling, 18 (793). https://doi.org/10.1126/scisignal.ads5761
